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Cassava Sciences (SAVA) 综合股票分析

前言

优于其竞争对手,而且是在美国试验中唯一显示 ADAS-Cog 认知改善的药物。这份研究

报告探讨了为什么这些数据的价值超过 1000 亿美元。

市场如何评价 SAVA 竞争对手的劣质数据?下面的条形图以红色表示 SAVA 目前的估

值。其他颜色代表竞争对手的市值。它们代表了在 FDA 加速批准 (AA) 或阿尔茨海默

氏症药物的突破性治疗认证 (BTD) 宣布后市值增加了多少。


我们可以引用许多统计数据来描述这里的市场机会,但我们最喜欢的是 Michael

Engelsgjerd 的评价。作为彭博社专门研究生物技术领域(和第三方)的高级股票研究分

析师,他说:“如果你能开发出一种治疗阿尔茨海默病的小分子药丸,可以明确地提高认

知能力,那很可能会成为制药史上最成功的的产品。”


“绝对改善认知”正是 Simufilam 所取得的成就。


David Bredt, MD/PhD.,是 SAVA 做空报告的作者。他指出,”如果这些数据是真的,

(研发者)会获得五个诺贝尔奖。”


1. Cassava Sciences—治疗阿尔茨海默氏症的未来

Cassava Sciences(纳斯达克股票代码:SAVA, 以下简称 Cassava)公开发布了迄今为止最

有希望的阿尔茨海默氏症 (Alzheimer's Disease下文简称 AD) 治疗数据。他们的革命性口

服药物 Simufilam 以及他们的AD快速血液诊断测试仪 SavaDx,将有可能解决最大的医

疗需求缺口(The biggest unmet medical need)。目前为止,没有任何其他的 AD 药物在

人体试验中被证明更有效(基于 2021 年的 2b 阶段试验)。


Cassava 的 Simufilam 在治疗 AD 病上取得了三大突破性成就:开创性的有效性、卓越的

安全性,和同样重要的患者行为的改善。


Cassava 的首席执行官 CEO Remi Barbier 表达了极大的信心,他说:“我们 100% 计划着成功。”


最终,Cassava 将有一个非成即败的结果。现有的临床数据显示了很高的成功

(>90%),我们将在下面就此深入讨论。近期 FDA 对 AD 领域的兴趣引发了 BIIB,

LLY 和 RHBBY 的市值急剧增加(详情见下文);待到 FDA 批准时,SAVA 市值也会实

现同样增加。这就为投资者提供了有价值的风险和收益非对称性机会-什么是非对称性投

资?

非对称下注、交易或投资是指头寸的潜在上涨空间远大于其潜在的不利因素。如果您冒着

1,000 美元的风险获得了 10,000 美元的收益,那就是非对称赌注。如果您冒着 1,000 美元

的风险来获得 1,000 美元的收益,则是一个对称的赌注。

十余年来,来自纽约市立学院 (CUNY) 的科学家 Hoau-Yan Wang 博士和 Cassava 的

Lindsay Burns 博士一直致力于药物 Simufilam 的开发。研发源于最初对于检验病人尸体

的脑切片时,发现tau蛋白沉积对阿尔茨海默病起了重要作用。他们发现 Filamin A

(FLNA) 蛋白型态被改变时,成为 tau 蛋白过磷酸化与神经炎症的主因。基于这一过程,

2011 年王博士和 Burns 博士发明了一个名为 Simufilam (PTI-125) 的结合分子。十年后,

Simufilam 成为了最有潜力的治疗阿尔茨海默病的革命性药物。


根本上,通过减少tau过度磷酸化和炎症,Simufilam 可以停止甚至逆转AD的进展,以

实现患者功能的改善。

2.愿景:改变阿尔茨海默病的进展并改善数百万AD患者及

其家人的生活


医生经常面临这样的情景:因为无法继续照顾,家人将年迈的亲人带到急诊室。这不是因

为患者变得健忘,而是他们的激动的情绪和攻击性的行为难以得到控制。


不幸的是,这些家庭已经体验了复杂的医疗系统,并且知道目前对于终末期的 AD 还没有

有效的治疗。心脏病、中风、败血症等疾病有很多种治疗措施,但AD目前没有。根据

美国疾病控制与预防中心,AD 是全美第六大的死因。据其他来源估计,AD 是美国老人

的第三大死因。


这些难以接受的死亡率还尚未显示出AD相关病症的全貌。除了死亡,AD 还对家庭、医

生和社会产生巨大影响,这可以通过其经济影响来评估。AD 的总成本是天文数字。到

2050 年,阿尔茨海默病预计将花费1.1万亿美元。

阿尔茨海默病向死亡的发展进程令人心碎。每 1,000 位 Medicare 的住院患者中,538 人与

AD 相关。其中不仅有很多与AD相关的住院治疗,这些住院治疗也更复杂。与非AD患

者相比,AD 相关病人住院时间更长,并且死亡比例更高。


AD 领域数十年的失败让怀疑者认为 AD 是无法治愈甚至难以得到有效治疗,但是其他神

经系统疾病在过去也曾经面临着类似的挑战。例如在帕金森氏症 (PD) 中,药物 Sinemet 对

患者产生了深远的影响,实现了显著且及时的改善,而这些改善让 PD 患者享有数十年的

独立生活。AD 目前还没有这样的治疗方法,但 Simufilam 有足够坚实的基础来打破这种

现状。


淀粉样蛋白假说(Amyloid hypothesis)主导了 AD 研究,由此产生了 100 多个失败的尝

试。这些尝试大多数遵循淀粉样蛋白假说,这其实是针对症状而不是疾病的根本原因。研

究人员又开始尝试从不同角度着手研究,虽然过程缓慢且极具挑战性,但已有初步成果。

Simufilam 是这个新方向的领先者。Simufilam 针对根本原因实现突破,这种全新的方法有

效避免重复过去的失误。Simufilam 是真正治疗AD的疾病改良疗法,而目前的 AD 疗法

仅仅提供症状改善。


Simufilam 有可能减缓认知能力下降,改善生活质量,甚至可能延长数百万AD患者的寿

命。


Simufilam 还通过减少行为障碍而改善了许多AD患者的日常活动 (ADL); 这使护理人员和

家庭更容易去照顾他们的AD亲人。当家人无法更长时间照顾亲人时,他们会感到极度内

疚,往往会发展为“照顾者压力综合征”,出现极度的精神、身体和情绪衰竭,并引发其

他的健康问题,包括抑郁和焦虑。长远看,Simufilam 将减轻我们的医疗保健系统负担以

及相关经济影响。


总之,AD疾病是从一个病人开始,很快会影响整个家庭;若不加以解决,将会滚雪球般

地发展成一个消耗数万亿美元的社会问题。Simufilam 实现的前所未有的三重胜利,会是

期待已久的 AD 解决方案。


3.巨大的市场机会:未来万亿美元的生态系统

Apple、Netflix、Tesla 和许多其他公司通过创新技术彻底改变了他们的行业,也创造了数

万亿美元的价值。Simufilam 一经批准,Cassava 将拥有历史上最成功的药物,和殿堂级的

声望。Michael Engelsgjerd,彭博专门研究生物技术的高级股票研究分析师,表示,“如果

你能开发出治疗阿尔茨海默病的小分子药物,来明显的提高认知能力,就可能会成为制药

史上最成功的产品。”


市场尚未准确定价SAVA的内在价值。目前,它的定价在是基于1-2%的成功机会。在下

面的分析中,我们将明确地展示,SAVA 成功率 (POS) 大于 90%。这为机构投资者和散

户投资者提供了一个难得的机会。


全球有 110 万患者使用(65% 在美国)的 Humira 的潜在市场总额每年约为 200 亿美元。

美国阿尔茨海默氏症市场至少大5倍。值得一提的是,Humira 有几个直接

竞争对手(Simufilam 没有竞争对手)。除了已经确诊的AD患者,我们估计 AD 市场将随

着治疗的推进而进一步扩大。因为没有有效的治疗方法,确诊 AD 无异于提早宣告死亡,

导致医生们在确诊AD时往往犹豫不决。如果有有效的治疗,AD 的确诊率可能会相应增

加。


具体来说,美国有 600 万 AD 患者和 1500 万轻度认知障碍(AD前期)患者,而全球范

围估计有 5500 万 AD 患者。这代表潜在收入每年可超过 1000 亿美元。


市场对这个机会的理解有迟缓,但也并没有完全忽视或遗忘。2021 年 6 月 7 日星期一,

BIIB 宣布其阿尔茨海氏默药被加速批准,公司市值在一天内增加了 70 亿美元。同样的,

LLY 和 RHBBY 在他们的AD药物获得 FDA 突破性治疗认证 (BTD) 时,他们的市值在一

天内分别增加了 150 亿美元和 130 亿美元而其实这三种药物展示出很小的甚至完全没有

的认知改善。


除了 Simufilam,Cassava Sciences 还发布了 SavaDx 的数据。它的重要性不容忽视。AD

在临床症状出现前可能有几十年的潜伏期。更简单地说,AD 患者在出现记忆丧失前早已

经有大脑损伤。从一个病人的角度来看,等到记忆力减退的时候,治疗已经太晚了。这就

是为什么临床神经学家认为预防AD比治疗 AD 更重要。SavaDx 提供给我们预防 AD 的

机会。它在神经元损伤和死亡之前的几十年就可以通过简单的血液检测来准确筛查 AD。

SavaDx 提供的早期诊断让临床医生在AD对大脑造成不可逆转的损害之前就可以对其开

始治疗。一旦 Simufilam 进入市场,Cassava 的 SavaDx 将迅速扩大 AD 的诊断和治疗。

SavaDx 目前也被用在 Simufilam 的三期试验中。很明显,FDA了解早期诊断的重要性。

Quanterix 在 2021 年凭借类似 SavaDx 的设备被 FDA 授予突破性疗法认证(BTD)。


由于医生对相关的不良事件缺乏全面了解,再加上经常会有之前的替代品可以继续用于治

疗,新药的市场渗透率通常较慢。凭借 Simufilam 出色的安全性和市场上没有足够有效或

者可以替代治疗,我们预计 Simufilam 的市场渗透速度会相对较快。


最后,有充分医学文献支持 Simufilam 有一定的附加适应症,下面会详细阐述。

Simufilam 针对的 Filamin A (FLNA) 已被验证跟多个疾病相关。耶鲁大学的研究已经显示

出其在癫痫病治疗中的临床作用,这项研究还在积极进行中。相关医学文献回顾也表明

FLNA 与心血管疾病有关。事实上,FLNA 存在于全身各处,并在许多疾病过程中发挥作

用,包括癌症、类风湿性关节炎、中风等等。该文献的作者认为 Simufilam 将迅速发展为

类似于单克隆抗体的一类新药。


4.药物机理

Simufilam 有两种主要机制: 1)减少神经炎症 2)减少 Tau 过度磷酸化。


FLNA 是一种复杂的支架蛋白,具有许多相关的功能和关联。王博士和 Burns 博士的工作

揭示了当 FLNA 的形成发生改变时,它导致 AB42 与一个细胞膜蛋白复合物之间的结合,

增加级联反应而导致神经炎症(通过 TLR4 受体)和神经退化(通过A7受体)。


Simufilam 与 FLNA 作用以减少 AB42 和蛋白质复合物的捆绑,而这会阻止炎症和神经退

化(通过减少 Tau 过度磷酸化)。神经炎症和神经退化的程度可以用与上述级联相关的

生物标志物来衡量。


这些生物标志物包括:

1)Abeta42

2)Total Tau

3)P-tau181

4)Neurogranin

5)Neurofilament Light Chain

6)YKL-40

7)Paired Associates Learning Test

8)Spatial Working Memory Test

9)IL-6

10)sTREM2

11)HMGB1

12)Albumin

13)IgG

14)Filamin A Linkages to alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor

15)Toll-like Receptor 4 in Subject Lymphocytes

16)Plasma P-tau181

17)SavaDx


在一项随机安慰剂对照试验中,在服用 Simufilam 后所有 17 种生物标志物均有改善。我

们将在下面更详细地讨论这些惊人的结果。


为了衡量 AD 患者在服用实验药物后的改善和下降,我们必须对记忆/智商(认知)、日

常活动(ADL,即患者的独立性)、精神问题(行为问题)以及对照顾者造成的压力等

各项进行评估。这些评估需要衡量硬性指标比如血常规和脑脊液,和通过核磁共振检测的

脑萎缩。

ADAS-Cog 是用于 SAVA 试验的认知测试。它被认为是评估AD药物的“黄金标准”;也

是 FDA 评估所有 AD 药物的最终评估标准。迄今为止,在美国进行的试验中 Simufilam

是唯一一种在 ADAS-Cog 方面表现出改善的药物。


ADAS-Cog 本质上是一种智商/记忆测试,而不是观点访问。与其他认知测试相比,如

MMSE,ADAS-Cog 更敏感和更全面,需要 45 分钟才能完成。下面我们讨论为什么这个

测试如此彻底从而成为 AD 疾病的精准检测标准。


ADAS-Cog有11个项目:

1)单词回忆

2)命名物体和手指

3)遵循命令

4)建构实践

5)构思实践

6)定位

7)单词识别

8)记住测试指示

9)口语交流

10)综合理解

11)找词困难度


总分为 70 分,分数越高意味着错误越多(认知越差)。11 项中有 8 项是客观的。其他 3

项目需要有一定主观判断才能得分,并且有如何评分的明确指南。下面让我们详细介绍一

下。


项目 1 至 4、6 至 7 和 11(即 ADAS-Cog 中所有十一个项目中的七项)是明确的是非题,

因此随机误差、主观性或评估者偏见的空间很小。

例如,考察项目 1,单词回忆。在这一项目,“受试者先朗读由 10 个单词组成的列表,然

后受试者口头回忆尽可能多的单词。该测试重复 3 次。三个试验中未回忆的单词数

平均给出 0 到 10 分。评估者完全不使用他的主观。


判断;实际上,患者要么记住这 10 个单词中的某一个,要么记不住。

另一个例子,第 6 项,定位评估。受试者被问到日期、月份、年份、星期几、季节、时

间、地点和人。正确答案的评分范围从 0 到 8。患者要么正确地知道要么不知道;不需要

主观判断。


下面看一下其他的有明确正确和错误答案的项目(即2、3、4、7 和 11)。

在这非常客观的七个项目(项目1至4、6 至 7 和 11)中,患者能出错的总数为 49(占大

约 70 分的 70%)。


项目5和项目 8-10(这是 70 分里剩下的 30%)没有明确的正确或错误答案,但是,

ADAS-Cog 评估员会接受培训以避免由于主观性导致的得分差异。对于项目 5,构思实

践,“受检测者被要求给自己发一封信。指示是:


1)折叠信纸 2)把信放在信封里 3)密封信封 4)给信封写地址 5)在信封上盖章


根据执行以上五个动作的难易从 0 到 5 评分。如果患者完成所有信件发送任务,他们会得

到一个 0 分(没有错误)。执行任务的这些步骤保证了错误点的分配。读者可以看到,这

个评分是直截了当的。


对于项目 8-10,评估者与患者需要进行 10 分钟的开放式交流。评估者会基于下面两点对

患者的交流质量做出 0-5 的评分:

1)患者对评估者所说内容的理解程度

2)患者找到想说的词的困难程度


如果病人的交流像你我这样的正常人一样,他们会在 8-10 项上分别得到一个 0 分。对于

临床医生来说,这些区别是显而易见的,几乎不需要进一步思考来判断。所有的医生、医

生助理和执业护士早期都会接受培训,以掌握评估空间感和对话的技能。这些是认知障

碍的一些最早期的线索,是对病人病史和体检的必要评估。


此外,在心理测量学中,研究人员经常遇到一些需要由评分人员基于现场表现或能力判断

而无明确对错答案的情况。为了缓解这个常见的问题,几十年来研究人员开发了评估员技

术培训,就何种类型或程度的行为大致得分达成共识,而不是每个评估者都使用自己的独

特/特殊的标准。另一种缓解策略是第三方在 AD 试验点观察,测试并独立给出自己的分

数。除此之外,许多对 Cassava Sciences进行认知测试的临床试验点也进行了对 LLY 和

BIIB 的 AD 药物的认知测试。需要强调的一点是,最近的 ADAS-Cog 测试显示 LLY 和

BIIB 的药物治疗几乎没有改善受评估的数千名患者。同一批评估员对 Cassava Sciences 患

者的评分清晰的地表明他们认知能力得到改善。


由于这些临床试验中心专门从事 AD 药物的研究试验(也进行 SAVA 的竞争对手的研究

试验,这是他们的专业工作),他们会非常熟悉的使用 ADAS-Cog。根据定义,这些医生

的测试判断风格将形成黄金标准。值得注意的是,SAVA 不参与临床试验中心的运行。

SAVA要求临床试验中心在每个认知测量中使用 ADAS-Cog,之后一切由临床试验中心来

处理。


在 (Ihl et al., 2012) 中,作者描述了“最有潜力检测治疗反应的 ADAS-Cog-11 [项目]的

集合”。这些项目是:

1)构思实践

2)记住测试指示

3)语言

4)口语理解

5)找词困难度


项目 5 和项目 8-10(占总错误的 30%)都包含在此子集中。根据实际经验,项目 5 和项

目 8-10 在实践中很大程度上是客观和有效的。对它们主观性的担忧是假设性的,尚未在

几十年的 ADAS-Cog 应用中观察到。


值得注意的是,三期试验将使用 ADAS-Cog12,它添加了延迟回忆(Delayed Recall)部

分。这使检测对轻度认知障碍更敏感。Simufilam 将针对这一更大的群体(美国有 1500 万

患者)。


怀疑者可能会争辩说,由于 2b 期试验的开放标签性质,医生在某些项目可以给出有利于

SAVA的得分。然而,数学计算表明,12 个月药物数据和安慰剂之间 8.2-9.2 点的巨大差

异是极为不可能捏造的。此外,使用 ADAS-Cog 对其他AD药物进行的开放标签试验并

没有显示这些相同的结果(在下面的部分中讨论)。与 Simufilam 不同的是,在那些开放

标签药物和安慰剂对照中,患者均从 6 个月开始恶化。为了明确这一点,我们将在下面展

开讨论 40,000 余名患者。本质上,AD 就像狂犬病或癌症。要么被治疗,要么压倒性地导

致死亡。因此,如果我们看到AD患者在12个月内有所改善,这肯定是药物治疗效果,

而不是安慰剂。


5.为什么数据在生物标志物和认知数据中如此独特

生物标志物数据预测 Simufilam 功效

Simufilam 的生物标志物结果具有开创性。以前的AD药物直接针对下游的单一靶点,但

相应的生物标志物显示出有限的改善。几个替代标志物,如炎症增加和 Simufilam 的竞争

对手报告的脑萎缩预示着长期不良临床结果。相比之下,Simufilam 作用于上游,效果可以通过监测神经炎症和神经退化的17种生物标志物来进行分析。这所有17种生物标志物

比 Cassava 竞争对手报告的数个生物标志物更有说服力。需要明确的是,Cassava

Sciences 检查的所有 17 种生物标志物都在为期 28 天的随机对照试验中有所改善。两个最

重要的生物标志物包括 Aβ42/40 比率和 ptau181,与阿尔茨海默病的进展直接相关。


使用生物标志物来预测认知改善是因为认知改善可能需要几个月的时间。在看到 28 天试

验得出的令人惊叹的生物标志物数据后,我们已经预测到认知数据的改变。正如预期的那

样,生物标志物的预测是正确:

上述 ADAS-Cog 分数展现出 Cassava Sciences 会是时代性的机会。与生物标志物数据改善

一起,这些 ADAS-Cog 评分改善从未在美国任何一个超过 12 个月的试验中出现过。下图

显示了 Simufilam 的数据(红线)与AD疾病的自然发展预期之间的对比。同时也以安慰

剂组(Grey Line)和礼来的 Donanemab(Green Line)试验为代表进行对比。Simufilam

数据结果大大优于安慰剂和 Donanemab 数据。虽然 BIIB 和 RHHBY 药物未包含在下图

中,但 Simufilam 和这两种药物之间的差异同样显着。


2b 期试验的前 50 名患者在7-个临床地点进行(目前正在扩大 200 名患者和 16 个站

点)。下表展示了患者选择标准。这些是轻度和中度的患者,平均年龄约为 70 岁。

对 50 名初始患者中的 25 名进行了生物标志物跟踪,数据继续出众:

同样,生物标志物数据正确地预示了持续的认知改善。Biogen 的 Aduhelm(和许多其他

阿尔茨海默病药物)的作用机制 (MOA) 是通过直接靶向β-淀粉样蛋白以减少斑块的数

量,但 Simufilam 的作用机制更上游也更全面。它的效用是通过降低tau过度磷酸化,

降低斑块积聚和减少炎症来实现。通过瞄准更深入、更基础的目标,Simufilam 是一种更

强大的手段,不仅可以清除斑块,还可以防止斑块形成。Biogen 的 Aduhelm 在 12 个

月时将 pTau-181 水平降低了 13-16%,Simufilam 在一半的时间内将其降低了 18%。


3rd)所有重要的人类安全数据显示 Simufilam 非常安全


根据 Dr. Imran Khan 博士提交的 FDA 公民请愿书:

Simufilam 已在 5 项试验的患者中使

用(ClinicalTrials.gov 标识符:NCT03748706、NCT04079803、NCT04932655、

NCT04388254、NCT04388254)。

更准确地说,根据现有的公开信息,目前已经有 39,000 剂 Simufilam 被患者服用,没有

严重的不良事件报告。此外,基于非常低的试验退出率,患者对 Simufilam 的耐受性良

好。相比之下,Simufilam 竞争对手的治疗药物有高达 50% 的退出率。这足以表明

Simufilam 具有难以置信的安全性。


此外,还有 200 名患者参加了“开放标签扩展试验”(OLE)。他们没有公开的信息;但

是 FDA 掌握着这批患者的安全数据。标准作业规范要求研究中心在一旦发生严重的不良事

件时立即向 FDA 报告。这些 OLE 患者又接受了 109,000 多剂。包括 OLE 患者在内,总

共有 149,000 次以上的剂量在多个实验中被使用,没有发生严重安全事件。


总之,所有三种类型的 FDA AD 试验数据(认知、生物标志物和人类安全)均显示了

Simufilam 显著的有效性和安全性......


正是这些标准决定了 FDA 的批准!


数据的一致性证明其有效性

Cassava Sciences 指出:


“98% 的患者服用 Simufilam 50 mg 或 100 mg,每天两次,持续 28 天后展示出经验证

的 AD 病理学生物标志物改善;神经炎症改善;和神经退化障碍改善;没有安全问题。”

OLE 认知、行为和生物标志物数据也显示出显着改善。总体而言,Cassava Sciences 能够在

400 多个数据点上产生积极的结果,所有信息证明 Simufilam 的功效。这些数据点总结

如下:


  • 与 Simufilam 相关的数据在不同的试验地点随着时间的推移始终保持一致

  • 一项为期28天的多中心、安慰剂对照、随机试验,有64名患者参与的试验,测量项目包括:


1.Abeta42

2. Total Tau

3. P-tau181

4. Neurogranin

5. Neurofilament Light Chain

6. YKL-40

7. Paired Associates Learning Test

8. Spatial Working Memory Test

9. IL-6

10. sTREM2

11. HMGB1

12. Albumin

13. IgG

14. Filamin A Linkages to alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor

15. Toll-like Receptor 4 in Subject Lymphocytes

16. Plasma P-tau181、

17. SavaDx


开放标签扩展检测数据:

1.P-tau

2. Total Tau

3. Abeta42

4. Neurofilament light chain

5. Neurogranin

6. YKL-40

7. Soluble TREM2

8. HMGB1

9. ADAS cog-11 (reported at 6, 9, and 12 months)

10. NPI (reported at 6, 9, and 12 months)

11. SavaDx


Cassava Sciences 报告的所有上述数据点都显示出功效。

批评者夸大了安慰剂效应以及为什么开放标签数据是有效的

ADAS-Cog 和 NPI。


通常,SAVA 的 12 个月开放标签 (OLE) 数据显示对安慰剂效果的敏感性。然而,对

AD、ADAS-cog、和安慰剂动力学更全面的研究显示出 Simufilam 极有可能的治疗效果

和极不可能的安慰剂效应。


由 Ito 等人发表的汇总分析,查看了在 1990 年至 2008 年之间 19,972 名患者的安慰剂

反应数据。轻度至中度 AD 患者的疾病进展估计为每年 5.5 分。


Ito 等人提出的疾病进展模型显示预期的认知衰退在 90% 的预测区间(阴影区域)内随时

间推移。这表明观察到的安慰剂效应是非常有限的,因为患者通常不会从过去六个月的基

线上有改善。在后续分析中,Ito 等人还强调安慰剂反应往往在最初的几个月里很重要。

由 Ito 等人发表的汇总分析,查看了在 1990 年至 2008 年之间 19,972 名患者的安慰剂

反应数据。轻度至中度 AD 患者的疾病进展估计为每年 5.5 分。


Ito 等人提出的疾病进展模型显示预期的认知衰退在 90% 的预测区间(阴影区域)内随时

间推移。这表明观察到的安慰剂效应是非常有限的,因为患者通常不会从过去六个月的基

线上有改善。在后续分析中,Ito 等人还强调安慰剂反应往往在最初的几个月里很重要。


Zhang 等人的后续汇总分析还研究了 1992 年至 2019 年间 19,210 人的安慰剂反应数

据。疾病进展率估计为每年 5.82,尽管这取决于地区、年龄和 ADAS-Cog

基线分数。研究还显示安慰剂效应在临床试验中大约在 16 周时达到平台期。


通过将 Simufilam 的 ADAS-Cog 数据叠加到以上提到的汇总分析队列上面,我们可以很

容易看出安慰剂效应并没有驱动 Simufilam 的成功数据结果。

Ito 等人和 Zhang 等人的元数据均表明安慰剂效应有有限的。Biogen 的 Aduhelm 安慰剂组

数据显示出类似的模型,只是数据不够有力,安慰剂效应更为短期。


基于这三个相当大的群体,我们可以通过 ADAS-Cog 及其可预测性和可测量性来预测认

知能力的显着下降。这样综合两个元分析和 Biogen 的 Aduhelm 试验,我们清楚地看到

ADAS-Cog 的下降每年在 5.2 到 5.8 分之间。因此,如果一个治疗组显示出足够的益

处,例如从 12 个月或更长时间的基线 ADAS-Cog 的改进,这种改进结果远远超过在已

发表的文献中观察到的安慰剂效应的范畴。我们将在下文讨论这个重要的治疗效果。


仔细研究上述队列与 Simufilam 的 OLE ADAS-Cog 之间的数据差异,总体而言,数据

差是一个惊人的 8.2-9.2。此外,亚组分析显示 68% 的患者的 ADAS-Cog 改善了 6.8。

该队列的数据差为 11.8 到 12.6;安慰剂效应无法解释这种非凡的差异。


FDA 对 AD 药物的批准需要改进或者至少有 20% 的 AD 自然进展速度的降低,相当于

ADAS-Cog 减少 4.64-4.16(对比于 5.8-5.2 的自然进展),也就是 Simufilam 只需要有

1.16-1.04 的变化减缓效果。这也就是说,Simufilam 如果展现出其二期 OLC Cog 数据

的14%就能够获得批准。这个最低 14% 的目标,并考虑到 SAVA 的支持性替代数据,使

Simufilam 的三期试验后被FDA批准已成定局。考虑到这个巨大的允许误差范围,

Simufilam 获得 FDA 批准的机会轻松超过 90%。


检查其他AD药物在开放标签试验中的表现,会观察到开放标签的状态不会使数据更积

极。现有的AD药物多奈哌齐做了两个开放标签试验,A 研究 B 研究,均显示患者在 6

个月后恶化,与随机对照数据类似。当涉及到AD时,开放标签和对照研究给出了类似

的结果。

这是显示 NPI 考试行为改善的二期试验数据。如前所述,行为障碍是家庭把 AD 病人抛弃

在急诊室的主要原因。在“阿尔茨海默病的事实和数据”中引用了关于照顾者压力的众多

不良结果。更糟糕的是,医生经常采用抗精神病药来应对与 AD 相关的精神病和过激状

态,这会增加老年人的死亡风险。可悲的是,作为最后的手段,我们经常看到为了防止

AD 患者伤害自己和工作人员,医院不得不对 AD 老年人施加的身体约束。


此外,精神病症状与神经原纤维缠结增加和升高的过度磷酸化tau水平有关。重要的

是,在三项独立的生物标志物研究中,Simufilam 降低了总 tau 和 Phospho-tau

(pTau181)。

已发表的 AD 文献中,我们可以很容易地观察到至少一种NPI症状在 AD 病人中有很高

的发生率:

75% 的失智症患者表现出至少1种 NPI 症状。

88% 的 AD 患者表现出至少1种 NPI 症状。

92% 的患者至少有一种与失智相关的行为。

98% 的 AD 患者出现行为障碍。


神经精神症状在所有临床AD阶段普遍存在:SCD≥1 NPS 81.4%,MCI 为

81.2%,失智症为 88.7%。


作为可能是对 AD 患者及其家人最重要的生活改善手段,Simufilam 的使用使行为障碍明

显减少,并且这些数据随着时间的推移而不断地改进。这些都是我们能够观察到的。


一位拥有几十年临床经验的出色的神经学家和前 FDA 咨询委员会成员,在他的博客中记

录了 Simufilam 如何在 FDA 的二期试验中取得惊人的成果。该作者认为,基于现有的公

开数据,Simufilam 是安全、有效的,并将有助于满足最大的未满足医疗群体的需求。为

此,我们也相信 FDA 加速批准的可能性很大。最近向 FDA 提交的 CP 认为认为目前的风险

收益分析数据支持加速批准 Simufilam。该数据显示:Simufilam 是


1)安全的

2)有效

3)将解决重大未满足的需求


此前,当观察到一项安全且有效的治疗能够应对巨大的患者未满足的医疗需求时,FDA 会

停止临床试验。机构使命决定,当延迟批准是不人道时,FDA 应提前停止试验而且批准

该药物。讲一项有益而安全的治疗挡在安慰剂组甚至社会大众前,是不人道并违反 FDA

使命的。


SPRINT 和 ASCOT-BPLA 试验均提前停止,因为 FDA 得出继续给患者服用安慰剂是不

道德的结论。FDA 已多次提前停止试验,基于上面的风险收益分析,我们期望 FDA 也能

够合理的提前停止 Simufilam 的试验。


6.临床试验后期失败率分析

临床开发成功率

如上图所示,从临床二期试验进入三期试验时,Simufilam 被 FDA 批准的机率就增长为之

前的四倍(15%--51.1%)。下面是进一步的分析:


根据一项研究,57% 的三期试验失败是因为药效不达标。根据我们的分析,Cassava 的药

物有效性是可以被证明的。重要的是,通过与FDA合作,Cassava 设计二期试验时已经考

虑到最终的三期试验,两者吻合。因为二期和三期试验结构设计上的相似性,SAVA 可以

不引进新的和不需要的变量,在三期试验时轻松产生与二期试验相似的结果,进而证实

Simufilam 的有效性。二期和三期在设计上越接近,三期试验就越可能重复二期结果。


1. 主要终点类似

2. P2 和 P3 都在多个试验中心进行


Cassava 二期试验是在多试验中心进行的,这一设计值得深入讨论。多中心意味着

Cassava 是从全美各地的患者和试验地点获得数据。相反的做法是从单一地点获得数据,

这显而易见是不理想的。单一地点时,因为这个试验点自然希望试验成功,比较容易产生

偏见。此外,单个地点的同质人群(Homogeneous Population)并不像多个试验点那样准

确地代美国人群整体。SAVA 的多中心设计克服了这些单一地点的设计风险,因此不会

受上面两个“单一地点”设计缺陷的牵连。截至目前,SAVA 数据数据已在美国和加拿大

的19个站点收集。这增加了三期数据复制的可能性。需要特别指出,试验中心的医生与

Cassava Sciences 没有任何隶属关系。


三期试验也会因安全问题和患者退出而失败:


三期试验失败的第二个最常见原因是安全问题。令人印象深刻的是,Simufilam 没有安全

问题。一期、二期和二期 OL 测试 12、64、和 200 名患者;共有 276 名患者安全服用

Simufilam,严重的不良事件为零。非常重要的是,FDA 对临床试验有严格的安全规章。如

果有严重的安全事件发生,必须向 FDA 报告。严重的安全事件发生时就需立即报告。

因此,当前的OL安全数据包括 200 多名患者,而不仅限于 50 位有 ADAS-Cogs 数据的患

者。


患者退出(试验)率高,也会导致试验失败。Simufilam 的患者退出率非常低,这是其出

色的安全性的另一个反应。不到 10% 的患者退出 Simufilam 试验。与此相比,Biogen 的

Aduhelm 的试验退出率近乎 50%。是什么导致患者退出?患者和家属没有看到好的治疗

效果和治疗副作用是导致高退出率的两个主要原因。Cassava 很低的试验退出率强烈表明

患者对 Simufilam 耐受性良好,而且患者的家人也看到了良好的治疗效果。


P值篡改使得将 P2 结果转化为P3成功的可能性不大。P值篡改是二期成功三期却失败的

一个邪恶(和目光短浅)的原因。本质上,P值篡改是将下水槽里所有的物品都扔到墙

上,看哪一个物品能够完全靠运气,而不是自身粘度留着墙上。当生科公司用这些所谓的

“粘性物质”做三期试验时,自然是没有粘度的,试验自然失败了。玩弄P值篡改的生

科公司,往往仅报告一项成功的指标,而忽略所有的计数数据。值得称赞的是,Cassava

报告了三十四项成功的指标。一项指标可能是偶然的相关(P-hacking);但 SAVA 在 34

项指标上的成功,是其药效的真实反应。


最后,三期试验有时会因缺乏资金、不良的生产标准和难以招募到试验参与者而失败。以

上各项均不适用于 Cassava.


22% 的试验因资金缺乏而失败。2021 年 11-月,Cassava 现金储备超过 2.4 亿美元,每年

消耗相对较低的 2000 万现金,更重要的是,没有债务。下一步,CEO Remi 计划在不久的将来进行非债务和非稀释性融资。可见,SAVA 有足够的资金来完成已经开始的三期试验。

不良的生产标准也被列为三期试验失败的一个原因。Cassava 与顶级药品制造商Evonik建

立了战略合作伙伴关系,由Evonik生产两个三期试验所需要的 Simufilam, 以此解决可能出现的制造问题。Simufilam 也恰好是一种廉价且易于合成的分子。一些试验难以招募参

与者,但 Simufilam 将不会出现这种情况。试验中心已经反馈,对于 Simufilam 需求量很

大,临床试验应招患者的兴趣很高。


试验也会因缺乏药物的市场可行性而失败。SAVA 的总潜在市场 (TAM) 每年超过 1000

亿美元。


行业与学术界的合作有助于三期试验的成功。Cassava 在药物开发过程中与纽约城市大学

(CUNY) 合作。


被 FDA 批准的历史增加了未来药物批准的可能性。Cassava 领导团队共获得了 14 项 FDA

批准。

三期试验复制惊人的二期试验结果的可能性有多大?


根据已知的统计数据(来自上文风险收益分析部分),N=50 名患者,将 P2 结果复制到

P3 的几率为 75%;但是,考虑到失败的最常见原因、支持性替代物和 Simufilam 只需

在三期以 14% 的表现超越竞争对手等因素,目前我们相信 FDA 批准的几率大于 90%。

如果N为 100 的 OLE 数据报告了相似的数据结果,批准几率会提高到 95%。如果N增加

到 200,批准率会达到 99%!Cassava Sciences 目前有 200 多名患者在OLE试验中。随着

Cassava Sciences陆续发表令人瞩目的结果,投资机会将继续快速而强劲地增长。


此外,因为 AD 对数百万病人产生的负面影响和还没有有效的AD治疗办法,FDA 有可

能提前批准 AD 药物。鉴于 Simufilam 的强大功效和惊人的安全性,FDA提前批准该药的

可能性是很大的。


拜登总统指出,阿尔茨海默病将使美国每年有超过万亿美元的损失。这使得 FDA 降低 AD

药物的标准并接受一些不确定性。尽管缺乏功效且会引起危险的大脑肿胀和出血,百健

(Biogen)的 Aduhelm 还是被 FDA 批准了。


许多人明确表示,他们愿意接受一定程度的临床不确定性以便更早的获得可能有效的药

物。这正是加速审批的前途和意图。相反,批准被推迟意味着这些患者丧失的脑功能是不

会恢复了,尽管可以早些开始治疗。


当 Simufilam 已经被发现是安全的并且显示出强大有效的生物标志物数据,那么 FDA 批准

的风险何在?即使我们暂时抛开开创性的认知改善数据,这样条件下的批准也是合理的。


此外,COVID-19 会增加罹患老年痴呆症的风险。FDA 已经批准了经过短期测试的

COVID 19 疫苗,但美国需要一种有效的 AD 药物来长期对抗这个大流行疾病的后果。

Simufilam 可以通过两条途径需求 FDA 提前批准:


1)基于现有 2b 期 12 个月数据的突破性治疗认证 (BTD)

BTD 是一个提速的申请渠道。当药物能够降低死亡率时,可以向FDA申请。这完全适用于

阿尔茨海默氏症。BTD 认证最早可能会在 2022 年年中获得。


FDA 批准了 40% 的 BTD 申请。Simufilam 治疗 AD,在二期试验中有令人印象深刻的结

果,FDA 很可能会授予 BTD 认证。


2)当9个月的中期数据满足主要终点要求(ADAS-Cog 高于安慰剂组2.5,或者有 20% 的

改善),FDA 会提前终止三期试验。随后,SAVA申请加速审批(Accelerated

Approval)。在这种情况下,FDA 可能会在 2022 年底至 2023 年初批准 Simufilam。


基于我们对该药安全性和有效性的分析,某种形式的提前批准是很有可能的。FDA现有审

批过程已经考虑到这一点。


在单臂研究后快速审批药物在 FDA 是由先例的。正如 Ke Liu, MD, PhD 的阐述。

完成试验的临床试验中心是由独立的;且试验是在多地完成。SAVA 的首席执行官 Remi

和他的执行团队非常不可能操纵数据。此外,在 FDA 和 IRB 监控数据和临床站点之上,

Cassava Sciences 还与独立的 CRA 和两名生物统计学签署了合同,以确保数据的完整性。


因为目前没有有效药物来帮助 600 万饱受 AD 困扰的美国患者,FDA 已经将通过三期 AD

药物的标准设定得非常低。数以百万计的 AD 患者和他们的家人、美国政府和 FDA 都在

强烈期盼安全有效的 AD 药物。


患者和家庭推荐

患者、家人和医生分享了他们的Simufilam体验。这些体验都是非常积极。请参阅,

Doug Baker博士在22年1月9日接受Joe Springer 采访的 YouTube 记录。


Hilary Metz, Esq,谈到她父亲在Simufilam二期试验中的进步。视频

采访链接


7.商业模式和愿景

CEO Remi Barbier 将 Cassava 定位为从事药物研究的“科学站”。他们内部并没有专人负责

药物生产,市场推广和药物销售。Cassava 计划与一家大型制药公司结成商业合作伙伴并

分享利润。同时,Cassava 将继续研究和开发 Simufilam 新的适应症和研发管线里的其他新

药。在医药价值链各领域,他们会在不同的国际市场优化选择大型医药伙伴。


近期,Cassava 在德克萨斯州奥斯汀购买了一座大型商业建筑,以支持 Remi 规划中即将

到来的“超增长阶段”。目前,Cassava 的新大楼已有 65% 的办公空间出租并产生收入。

Cassava 不断增长的几十名员工团队将使用剩余的办公空间。Cassava 的大部分工作仍会

外包给独立实验室、临床试验中心和药物制造商。通过未来的大型制药联盟,Cassava 能

够迅速的将 Simufilam 推向市场,成为第一个真正重磅炸弹级的 AD 药物。


Cassava Sciences 已与 Evonik Pharmaceuticals 达成生产 Simufilam 的协议。Simufilam 本身是一种不难制造的小分子。


8.医疗保险和保险支付

当 Simufilam 获得 FDA 批准时,Medicare 将支付其中的很大一部分药费。美国每 1000 例

Medicare 入院病例,538 例涉及 AD。一种有效的 AD 药物将节省大量的病人护理费用,

政府对此也很清楚。与 Simufilam 预计每年 26,000 美元的费用相比,AD 患者住院或长期

逗留其他医疗机构的成本要高很多。从经济角度看,如果 AD 患者能够独立生活而不是在

医疗机构接受治疗,公共医疗保健系统能够大量减少费用。


9.价格目标预测

美国市场规模-事实和数据

https://www.alz.org/media/documents/alzheimers-facts-and-figures.pdf




美国今天的 600 万 AD 患者到 2050 年将增长到 1200 万以上。其中 80.7% 为轻中度 AD 患

者。

不断增长的欧洲和中国市场

欧洲:今天 1000 万的 AD 患者到 2050 年将增长到 1600 万

中国:2020 年有 1000 万 AD 患者,到 2050 年将增至 4000 万

世界卫生组织:5500 万失智患者 AD 占 60%-70%

根据下面的简单数学计算,SAVA 的价格目标是保守的 2652 美元。

带有假设的完整财务模型。


市场完全饱和后的收入增长

被诊断后,典型的 AD 患者预期寿命为 6 至 8 年。如果 Simufilam 可以终止或扭转这种疾

病,人们就不会因 AD 而去世,患者预期寿命就会增加。换句话说,Cassava 每年不会因

为患者去世而失去 1/6 到 1/8 的患者群。相反,SAVA 的患者群会随AD患者的人数一起

上升。如果不计算来自 SavaDx、预防性使用、国际市场,和对于其他疾病的治疗药物;

在美国患者中保持 25% 的市场份额不变,SAVA 的年增长率仍将是 12.5% 到 16.7%。


10.资金

毫无疑问,进行三项试验(为期 18 个月的 CMS 研究和两项三期试验)需要大量资金。

仅订购药物就很昂贵。根据投资者介绍,SAVA 现在持有 2.41 亿美元现金。这足以支持

三期试验一直进行,无需增发股票。另外,请记住 SAVA 没有债务。他们的财务状况非

常安全。


最后,CEO Remi Barbier 通过与大型制药企业的合作伙伴关系,会引入数额庞大的现金。

这将允许公司继续开发 Simufilam 的其他适应症(帕金森氏症,心血管疾病)以及研发管

道里的新药。Remi 寻求合作伙伴,而不是收购。这样能够在 Simufilam 成为重磅药物

时,最大化股东价值。公司在研究 Simufilam 上做了巨大努力,不会低价出售。当金额足

够高时,才可能例外考虑收购。


11.为什么公民的请愿书和其他主张是虚假的

不幸的是,目前 SAVA 的投资者面对太多纯粹散播恐惧和不确定性的信息,以及来自卖

空方报告的怀疑。其中包括公民请愿书(由 Labaton Sucharow 律师事务所代表SAVA空头

客户提交)、Elisabeth Bik 的博客文章、各种 Twitter 帐户、做空机构 Quintessential Capital

Management,做空个人Adam Feuerstein,以及 Seeking Alpha 上的负面文章等等。一直

有投资者在 sava-ad.comad-science.org 上发表研究文章来驳斥这些没有根据的说法,各

大社交平台上,Twitter, Instagram and Reddit, 也有公开批评上诉“发现”的声音。


王博士多年前一篇关于 Simufilam 的基础论文中的 Western Blots 受到公开质疑。2021 年

11月,Journal of Neurosciences 就此发表“没有发现任何欺诈”的调查结论。2021 年 12

月,Neurosciences 就另一篇较早的论文做出同样调查结论。2021 年 11 月 17 日,公民请

愿案背后的律师公开披露了他的客户是 David Bredt 和 Geoffrey Pitt。据他律师的补充文

件,David Bredt 持有 SAVA 空头头寸(意味着他在股价下跌中获利)。


12.竞争与护城河

因为缺乏疗效和危险的脑部肿胀,Biogen 的 Aduhelm 是失败的。他们的三期试验由于无

效而提前终止。FDA 批准该药的决定是出乎意外的。Eli Lilly 的药略好于安慰剂,但远

无法与 SAVA 的 Simufilam 相比。Simufilam 不仅更便宜、更容易服用(口服 vs. IV)、

更安全,而且 SAVA 在二期试验的数据是所有 AD 二期试验中最好的数据。


鉴于最近AD领域的失败,预计 SAVA 会是率先上市的第一种有效的 AD 药物。由于这

种先发优势,SAVA 的市场潜力会很快在股票市场上反应出来。多种 AD 药物可以组成

鸡尾酒疗法,以争取药效最大化。作为收购和商业合作的目标,Cassava 没有真正的竞争

公司。这对投资者非常有利。


AXVL 是唯一一家将在 SAVA 之前于 2022 年年中拿出三期数据的 AD 公司。但是他们的

试验在美国以外多个国家进行,FDA 很可能要求公司在美国国内进行进一步试验。

Blarcamesine 或 Anavex 2-73 同时也是帕金森氏症和雷特综合征的候选药物。AVXL 的 AD

试验使用了一种不同寻常的方法,即使用低灵敏度 MMSE 而不是黄金标准 ADAS-

COG11,然后又将该数据换算到 ADAS-COG11。即便这样,也只有一小部分患者对药物

有反应。他们是超级反应者,使数据往好的方向倾斜。管理层暗示他们需要通过发行新股

筹集更多现金。


Alector AL002 ALEC 处于二期试验阶段,时间线比 Cassava 更晚。


Annovis Bio ANVS 先导化合物ANVS401处于二期试验阶段,时间线比 Cassava 更晚。


ATHA ATH-1017 是 Athira 的 AD 和 PD 候选药物。目前有一个开放标签(2022 年初)以

及2/3期联合试验(2022 年底)。如果开放标签数据令人鼓舞,那么它可以是另一种 AD

候选药物。


Biogen 的 Lecanumab 是 Aduhelm 的改进版本,作用原理相同,安全性有可能提高。在他

们的二期开放标签ADAS-Cogs 分数中,患者状况下降而不是像 Simufilam 那样改善。

Biogen 和 SAVA 的试验可能是在同一组临床试验中心进行的。迄今为止,Lecanumab 的

主要终点没有满足要求。


13.管理团队

管理层拥有14项 FDA 批准,其中一些是神经类药物。


首席执行官 Remi Barbier 在药物开发行业拥有超过 30 年的经验。在 SAVA 之前,他创立

了另外两家上市的生物技术公司和一家化学公司。这三家公司均被收购。


首席营销官 Nadav Friedmann 博士此前曾在强生公司担任生物技术研究负责人。


首席临床官 James Kupiec 博士是辉瑞公司神经科学研究的负责人。在进入制药行业之

前,他评估过许多临床试验。


Lindsay Burns 博士毕业于剑桥大学和哈佛大学。我们投资人小组中的一些人在她学生时

代就就认识她,是她诚实和良好的品格的见证者。


Ben Thornton 博士在药物研发领域拥有超过 30 年的经验,领导大型制药公司(强生公

司)和初创生物技术公司的团队( Gene Medicine 和 Apovia)将基础科学应用于临床。


尽管有人可能会批评 Remoxy 多次被 FDA 拒绝批准。但这并不能真实反应公司和公司员

工。


在 Pain Therapeutics 寻求批准时,FDA 原则上认为市场上不再需要其他的阿片类药物。在

当时的时间段申请 FDA 批准是极具挑战性的。如果 Pain Therapeutics 提前 5 年申请,情

况很可能大不相同。无法否认的是,SAVA 团队有成功的通过了 FDA 批准的经验,并且

肯定会从过去的挑战中吸取教训。


领导层的股票交易,可以很好的反应他们对于 Simufilam 的信心。包括首席执行官在内的

多名 SAVA 高管已在公开市场购买股票,在 2021 年没有一名高管出售股票。这看似并不

罕见,但考虑到 SAVA 的股票已经是是 2021 年 1 月 1 日时的 10 倍以上,这就是管理层

相当不错的看涨指标。即使股价达到 147 美元的历史最高点,公司高管也可能认为股价仍

然被低估了而没有出售公司股票。


14.结构和内部持股人:

15.风险——以及为什么它们被市场夸大了

SAVA 最明显的风险是药物无法在三期试验中发挥作用。这可以导致股价下跌 80%。但

如何定义真正定义的实际风险?本文认为药物失败的风险非常小,但仍然可以忽略不计的

风险不是“零”风险。我们小组认为 SAVA 完全可靠的。经过详细深入广泛的研究,我们

仍然找不出任何数据可能被捏造的情景。


集中风险——Cassava 在目前公开的研发管道中只有一种药物。然而,有迹象表明三期试

验公布数据时,Simufilam 将有其他的潜力和价值。如上所诉,SAVA 成功的机会非常

高。这是一个非对称的风险回报机会。


竞争风险——其他公司制造自己版本的 Simufilam。这预计会在某个时候发生,但不会是

在Simufilam作为市场上的唯一选择的最初几年。新的竞争对手必须经历将自己的药物推

向市场的漫长过程。


COVID-19 延误——药物开发行业正面临试验地点的临床人员短缺,这也影响了 Cassava

的试验。首席执行官 Remi 对此非常坦诚。许多生物技术投资者更愿意投资在 6 个月内有重大事件的股票上。虽然 SAVA 的三期试验完成远超过 6 个月,但近期仍然有多个即将

到来的重大事件。


16.重大事件时间表

商业合作关系:最直接的重大事件是宣布与大型制药公司合作。Remi在2021年8月份的

新闻会上说:在接下来的数周到数月时间里,会有非稀释性和非债务性资本进入公司。目

前有五家大型制药公司手头有足够的现金来完成这个潜在的交易。交易通常包括50/50的

利润分配,现金注入和购买一部分的股票。值得注意的是,Cassava 也可以选择单独完成

三期试验(参见 Moderna),根本原因在于 Simufilam 大规模生产时成本低廉,且有很大

的市场需要。


FDA 拒绝 CP:FDA 回应公民请愿书的最后期限是自 2021 年 8 月 24 日提交日起

180 天,就是 2022 年 2 月 22 日。FDA 对公民请愿书的拒绝将合乎逻辑地结束卖空者

散布的谎言。


突破性疗法认证 (BTD):如果为期 12 个月的开放标签研究有突出的数据,BTD 有希望在

2022 年中期实现。但也要看到,FDA 可能希望看到超过 50 位患者的数据。幸运的是,

200 名患者的数据收集接近完成。


认知维持研究:开放标签研究已扩展到认知维护研究 (CMS)。CMS 中的患者已被随机分

配到安慰剂组的双盲对照研究。此 CMS 数据预计将在 2022 年年中公布,会为投资者提

供一致的新数据。


三期试验:两个三期试验,均于 2021 年 9 月开始。一个为期 12 个月,另一个为期 18 个

月。患者招募可能会在 2022 年年中完成。FDA 内部每一个团队的工作方式不同。如果最

初的 200 患者在统计学上满足主要终点(应该能够满足),FDA 可以在第一个三期试验 9

个月时停止试验,或者 FDA 会等到至少第一个三期试验完成(耗时 12 个月)。如果数据

好,预计 FDA 将停止长达 18 个月的第二个三期试验。


FDA批准-如果三期试验的数据良好,Cassava 将提交 NDA 申请,FDA 需要 6 个月的时

间进行审查。FDA 的批准预计大致在 2023 年中至 2023 年末。


总之,Cassava 只需要在三期试验中展示他们在多中心二期试验中获得的一小部分药效。

三期试验患者人数的增加,是二期和三期试验之间唯一的实质性不同。因为相似的二期和

三期试验设计,SAVA 复制二期试验结果的概率非常高。此外,Simufilam 的所有试验都

显示出其令人难以置信的安全性,并由此产生非常低的试验退出率是未来 FDA 批准的有

力预测因素。


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